Statinų vieta gydant ūminius vainikinių arterijų sindromus

Antilipidinės terapijos nauda antrinei širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) prevencijai neginčijamai įrodyta daugeliu svarbių klinikinių tyrimų ir metaanalizių. Nekelia abejonių vadinamosios intensyvios statinų terapijos pranašumai ir efektyvumas ankstyvuoju ūminio vainikinių arterijų sindromo (ŪVAS) periodu. Metaanalizių duomenimis, palyginti su mažiau intensyvia statinų terapija, intensyvesnė terapija labiau sumažino mirties nuo ŠKL riziką, nemirtino miokardo infarkto ir išeminio insulto dažnį, vainikinių arterijų revaskuliarizacijos poreikį.

Įrodyta gydymo statinais nauda

Gydymą statinais rekomenduojama pradėti kuo anksčiau, iškart nustačius ŪVAS diagnozę, nes tai lemia ne tik tinkamą ligos valdymą, bet ir geresnį statinų vartojimą išrašius pacientą namo. Pirmenybė teikiama didelio intensyvumo terapijai, nes ji susijusi su geresniais ankstyvojo gydymo rezultatais ir palankesnėmis stabiliomis išeitimis. Jei pacientas iki susirgdamas miokardo infarktu (MI) vartojo statinus mažomis arba vidutinėmis dozėmis, turi būti skiriama intensyvi statinų terapija, nebent jis netoleruoja didesnių statinų dozių. Gydant siekiama tikslinės mažo tankio lipoproteinų (MTL) < 1,4 mmol/l koncentracijos.

Klinikiniai tyrimai parodė, kad ankstyvas (per 24 val. nuo ŪVAS pradžios) statinų paskyrimas reikšmingai sumažino hospitalinį pacientų mirštamumą, palyginti su statinų nevartojusiais pacientais (4,0 ir 15,4 proc.). Per 48 val. nuo ūminio MI pradžios pradėjus gydymą statinais, reikšmingai sumažėjo didžiųjų širdies ir kraujagyslių – nemirtino MI, kraujagyslių revaskuliarizacijos ir stento trombozės – komplikacijų, palyginti su statinais negydytais pacientais. Tiesa, šių išeičių dažnis nesiskyrė, ar statinų buvo paskirta per pirmąsias 24, ar per 24–48 valandas nuo ŪVAS pradžios.

Tyrimai parodė, kad ankstyvu ŪVAS periodu paskyrus statinus didelėmis dozėmis, pagerėja širdies raumens smulkiųjų kraujagyslių perfuzija ir sumažėja miokardo nekrozės plotas. Šis poveikis siejamas, be kitų, su perteklinio imuninio uždegiminio atsako slopinimu miokardo nekrozės vietoje.

Tyrimas Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program parodė, kad anksti pradėtas gydymas statinais prieš išrašant pacientą iš ligoninės lemia geresnį statinų vartojimą vėliau gydant ambulatoriškai ir geresnius MTL kontrolės rezultatus. Jei pacientas po ūminio MI iš ligoninės išvyksta nepradėjęs vartoti statinų, vėliau gydytojai linkę nebeskirti šių vaistų, todėl praleidžiama proga užtikrinti tinkamą dislipidemijos kontrolę ir sumažinti minėtų didžiųjų komplikacijų riziką pohospitaliniu periodu.

Nerandomizuoti tyrimai rodo, kad statinai gali pagerinti ŪVAS patyrusių pacientų išgyvenamumą po vainikinių arterijų stentavimo ir ši statinų nauda nepriklauso nuo klinikinių paciento charakteristikų intervencijos dieną. Per vienus metus po stentavimo statinais gydytų pacientų grupėje mirė 2,6 proc., o negydytų statinais grupėje – 5,6 proc. pacientų. Statinų vartojimas išrašymo iš ligoninės metu buvo susijęs su 49 proc. mažesne mirties per ateinančius vienus metu rizika.

Poveikio mechanizmas

Įrodyta, kad palankų statinų poveikį kardiovaskulinėms išeitims lemia ne tik hipercholesterolemijos sumažėjimas, bet ir vadinamieji pleotropiniai statinų poveikiai: antioksidacinis, uždegimo ir trombocitų agregacijos slopinimas, endotelio veiklos gerinimas, endotelio ląstelių pirmtakių stimuliavimas, aterosklerozinės plokštelės stabilizavimas. Veikiant statinui sumažėja reperfuzinis miokardo pažeidimas ir miokardo infarkto plotas. Dėl šių poveikių statinai skiriami antrinei prevencijai po ŪVAS, net ir esant normaliai lipidogramai, siekiant pagerinti klinikines jau patirto įvykio išeitis ir sumažinti jų pasikartojimo riziką.

Jei statinų terapijos neužtenka tiksliniams lipidogramos parametrams pasiekti, papildomai skiriama kitokių, kitais mechanizmas veikiančių antilipidinių vaistų. Jie yra alternatyva sumažinti lipidų kiekį, jei pacientas netoleruoja statinų, tačiau negali pakeisti statinų pleotropinių poveikių.

Poveikis lipidams

Įvairūs statinai skirtingai mažina MTL Ch koncentraciją ir šis poveikis priklauso nuo statino dozės. Stiprūs statinai (rozuvastatinas 20 / 30 / 40 mg ar atorvastatinas 40 / 60 / 80 mg) sumažina MTL Ch koncentraciją > 50 proc., vidutinio stiprumo statinai (rozuvastatinas 5 / 10 / 15 mg ar atorvastatinas 10 / 20 / 30 mg) sumažina MTL Ch koncentraciją vidutiniškai 30–50 procentų. Klinikiniai tyrimai rodo, kad blogas atsakas į gydymą statinais dažniausiai paaiškinamas netinkamu vaistų režimo laikymusi, tačiau manoma, kad atsaką į gydymą statinais gali nulemti ir genai, todėl skiriant statinus rekomenduojama stebėti MTL Ch pokyčius. Pacientams, kuriems paskyrus maksimalią toleruojamo statino dozę nepasiekiama tikslinė MTL Ch koncentracija, arba tiems pacientams, kurie netoleruoja paskirto statino dėl šalutinių poveikių, rekomenduojama papildomai skirti kitus lipidų kiekį mažinančius medikamentus kartu su maksimaliai toleruojama statino doze.

Statinai efektyviai mažina ne tik MTL Ch, bet ir trigliceridų koncentraciją. Atorvastatinas, rozuvastatinas, skiriami didelėmis dozėmis, dažniausiai sumažina 10–20 proc. trigliceridų koncentraciją, palyginti su išeitine. Ir priešingai, priklausomai nuo statinų dozės, vidutiniškai 1–10 proc. padidėja didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL Ch) koncentracija.

MTL Ch koncentracijos sumažinimas, be abejo, yra pagrindinis ir svarbiausias statinų poveikis. Statinai ne tik aktyviai mažina lipidų koncentraciją kraujyje, bet ir pasižymi kitomis papildomomis pleotropinėmis statinų savybėmis (mažina uždegimą, gerina endotelio funkciją, pasižymi antioksidaciniu poveikiu). Pati svarbiausia statinų savybė yra ta, kad jie slopina aterosklerozės vystymąsi. Tai patvirtinta atlikus daugybę klinikinių tyrimų, išanalizavus metaanalizių duomenis įvairiose populiacijose ir pogrupiuose.

Atlikus CTT (angl. Cholesterol Treatment Trialists) metaanalizę, kai buvo išnagrinėta daugiau kaip 170 tūkst. dalyvių duomenys iš 26 atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, įrodyta, kad sumažinus MTL Ch koncentraciją 1 mmol/l, 22 proc. sumažėja pagrindinių kardiovaskulinių įvykių (miokardo infarkto, mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų, insultų, vainikinių arterijų revaskuliarizacijos procedūrų), 20 proc. mirčių nuo ŠKL, 17 proc. insultų, o bendrasis mirštamumas sumažėja 10 proc.

JUPITER (angl. Justification for the Use of Statin in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) placebu kontroliuojamame tyrime buvo vertinta, ar gydymas rozuvastatinu gali padėti užkirsti kelią ŠKL komplikacijoms. Rozuvastatinas, vartojamas po 20 mg, palyginti su placebu, mažindamas MTL Ch koncentraciją 50 proc., sumažino miokardo infarkto dažnį 54 proc., insulto 48 proc., arterijų revaskuliarizacijos procedūrų 46 proc. ir mirštamumą nuo visų priežasčių 20 proc. Šiuo metu turimi metaanalizės duomenys rodo, kad klinikinė gydymo statinais nauda priklauso nuo absoliutaus MTL Ch koncentracijos sumažėjimo, todėl skiriant statiną turėtų būti pasiektas konkretaus paciento MTL Ch mažinimo tikslas.

Bendrosios rekomendacijos skiriant statiną

Lietuvoje, kaip ir kitose šalyse, statinai apraizgyti daugeliu mitų, kurie riboja statinų skyrimą ir vartojamumą. Naujose gairėse akcentuota, kad statinų poveikis buvo įvertintas daugelio klinikinių tyrimų. Klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys įrodė, kad statinai neturi jokio statistiškai reikšmingo poveikio vėžio išsivystymui mažiausiai 5 metų laikotarpiu. Kitos būklės – demencija, kepenų steatozė (suriebėjimas), venų trombinė embolija, prieširdžių virpėjimas, policistinių kiaušidžių sindromas – taip pat buvo ištirtos ir įrodyta, kad gydymas statinais nedaro jokios įtakos šių būklių išsivystymui. Neseniai buvo peržiūrėtas statinų poveikis Alzheimerio ligos išsivystymui. Cochrane atlikta metaanalizė patvirtino, kad statinai nedarė jokios įtakos Alzheimerio ligos išsivystymui.

Be to, buvo išsamiai ištirtos neurokognityvinės funkcijos skiriant PCSK9 inhibitorius kartu su statinais ar vien statinus didelės ŠKL rizikos pacientams (EBBINGHAUS tyrimas). Nenustatyta jokių reikšmingų kognityvinės funkcijos sutrikimų pacientams, vartojusiems PCSK9 inhibitorius kartu su statinais ar vien statinus net ir pasiekus labai mažas MTL Ch (mažiau 0,6 mmol/l) koncentracijos ribas.

Statinų poveikis MTL Ch koncentracijai, skiriant monoterapiją ir kartu su kitais lipidus mažinančiais vaistais, nurodytas lentelėje.

Indikacijos ir gydymo taktika

Gydytojams skirtų gairių dėl statinų vartojimo po ūminio MI nuostatos keitėsi daugėjant duomenų apie šių vaistų svarbą ir gretutinius poveikius. Anksčiau statinų nauda po MI buvo siejama išimtinai su serumo cholesterolio mažinimu, pabrėžiant, kad šiam tikslui siekti nėra kontraindikacijų.

Naujausiose Europos kardiologijos ekspertų parengtose gairėse nurodoma, kad statinų po ūminio MI turi būti skiriama didelėmis dozėmis visiems pacientams, nežiūrint į cholesterolio koncentraciją. Devynių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų tyrimų (9 785 pacientai) duomenimis, taikant standartinę terapiją MTL kiekis sumažėjo 23,1 proc. (0,83 mmol/l), o skiriant intensyvią statinų terapiją – 44,7 procento (1,37 mmol/l).

Gydymą rekomenduojama pradėti vadinamosiomis įsotinamosiomis dozėmis (40 mg/d. rozuvastatino arba 80 mg/d. atorvastatino). Po mėnesio statino dozė parenkama individualiai atsižvelgus į lipidogramą.

Tyrimai rodo, kad realioje klinikinėje praktikoje statinų terapija po MI taikoma gerokai rečiau negu rekomenduoja gairės.

Statinų vartojimui įtakos turi daugelis veiksnių, ne tik pasitaikantys nepageidaujami poveikiai. Pastebėta, kad gydytojų paskirtą statiną geriau vartoja pacientai po ūminio miokardo infarkto su ST segmento pakilimu ir perkutaninės vainikinių arterijų intervencijos, atliktos tretinio paslaugų lygio medicinos centruose. Blogiau statinus vartoja jaunesni negu 50 metų ir vyresni negu 75 metų asmenys, sergantieji demencija.

2019 m. Europos kardiologų draugijos Dislipidemijos diagnostikos ir gydymo rekomendacijose nurodoma, kad statinai yra pirmojo pasirinkimo vaistai tikslinei MTL koncentracijai pasiekti. Deja, dauguma ŪVAS patyrusių pacientų nepasiekia tikslinių lipidogramos parametrų (MTL < 1,4 mmol/l). Kai kurių tyrimų duomenimis, dar geresnių ŪVAS išeičių galima tikėtis, jei anksti pradėjus intensyvią statinų terapiją pavyksta pasiekti dar mažesnę MTL koncentraciją (1,29 mmol/l).

Statinai po ūminio vainikinių arterijų sindromo

Jungtinės Karalystės ekspertų parengtos gairėse pateikiamos šios statinų terapijos po MI rekomendacijos:

• statinai rekomenduojami visiems suaugusiems asmenims, turintiems klinikinių ŠKL požymių;
• po ūminio MI visi pacientai turi būti nedelsiant pradedami gydyti statinais, įprastai didelėmis dozėmis, vėliau titruojant pagal lipidogramos vertes;
• sprendimas dėl statinų terapijos paskyrimo priimamas gydytojui ir pacientui aptarus statinų vartojimo naudą ir galimas rizikas, įvertinus gretutines paciento ligas ir tikėtiną gyvenimo trukmę;
• prieš statinų terapiją reikia atlikti kepenų fermentų tyrimą, tačiau fermentų kiekio padidėjimas nereiškia, kad pacientui statinų terapija rutiniškai kontraindikuotina;
• jeigu pacientas netoleruoja statinų, gali būti skiriama kitokių serumo lipidų kiekį mažinančių vaistų;
• rutininė kreatinkinazės stebėsena taikant statinų terapiją po MI nerekomenduojama, jeigu ligonis neturi simptomų;
• statinų terapijos metu atsiradus raumenų pažeidimo simptomų (skausmas, maudimas, silpnumas), pacientas turi būti atitinkamai tiriamas ir gydomas, atliekamas kreatinkinazės tyrimas;
• statinų terapija nutraukiama arba sumažinama vaisto dozė, atsiradus su statinų vartojimu susijusių metabolinių sutrikimų, pasireiškus sąveikai su maistu ar kitais vaistais arba dėl gretutinių ligų;

 NICE rekomendacijos dėl statinų terapijos antrinei prevencijai:

• po ŪVAS turi būti skiriama didelio intensyvumo statinų terapija;
• statinų terapija pradedama nebrangiu statinu, atsižvelgus į dienos dozės ir ilgalaikio gydymo kaštus.

Gydymo saugumas

Statinai yra vieni tų retų vaistų, kurių šalutiniai poveikiai dažnai aptarinėjami ir medikų bendruomenėje, ir plačiojoje visuomenėje. Daugelis statinams priskiriamų nepageidaujamų poveikių yra išimtinai reti, kai kurie juntami ar suvokiami paciento tik subjektyviai, tai yra faktiškai nocebo pasekmė (sukelta nerimo dėl galimai nepageidaujamo vaistų poveikio). Kaip parodė SAMSON tyrimas (angl. Self-Assessment Method for Statin side-effects Or Nocebo), 90 proc. statinų nepageidaujamų poveikių yra būtent dėl nocebo efekto – pacientų neigiamo nusiteikimo vartoti statinus.

Iš objektyviai pastebimų nepageidaujamų statinų terapijos poveikių dažniausia mialgija (raumenų skausmas), nustatoma 7–29 proc. statinų vartojančių pacientų. Tyrinėtojai mano, kad dalis statinų poveikiui priskiriamų mialgijų gali būti susijusios su kitokios kilmės muskuloskeletiniais pažeidimais (artroze, radikulopatija), ypač vyresniame amžiuje. Ekspertai atkreipia dėmesį, kad pacientui pasiskundus nepageidaujamu statinų poveikiu (pvz. raumenų skausmais) nereikia tuoj pat nutraukti statino vartojimo. Pirmiau reikėtų nustatyti kreatinkinazės koncentraciją, ir jei ji nepadidėjusi, galima įtarti nocebo efektą. Vienas iš metodų, kaip sumažinti šį efektą – paskirti politabletes, kurios sudarytos iš antihipertenzinių vaistų ir statino. Pacientas dažnai nebekreipia dėmesio į tai, kad šalia antihipertenzinio gydymo gauna statiną, todėl ir neigiamas nusiteikimas statino atžvilgiu sumažėja.