Kodėl vis dar vartojame angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius?

„Jei žmogaus supratimas paremtas nuomone, primesta iš šalies ar kažkuo jam patogia, visi kiti dalykai tik dar labiau sustiprina tą nuomonę ir skatina sutikti su ja.“ (seras Francis Bekonas, 1620 m.).

Įrodymais grįstoje medicinoje auksiniu standartu išlieka perspektyvieji atsitiktinių imčių (randomizuoti) placebu kontroliuojami tyrimai, nes jie, jei korektiškai atlikti, padeda išvengti išvadų šališkumo. Deja, tokių tyrimų pasekmes kartais sunku numatyti. Panašiai atsitiko su VALUE (angl. Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) tyrimu, kuriame dalyvavo 15 245 pacientai. Atliekant tyrimą paaiškėjo, kad amlodipinu gydytų pacientų grupėje miokardo infarkto dažnis buvo 19 proc. mažesnis negu valsartanu gydytų pacientų grupėje. Tai atsitiko tuomet, kai klinicistų sąmonėje jau buvo įsitvirtinęs HOPE (angl. Heart Outcomes Prevention Evaluation) tyrimu paremtas požiūris apie širdies ir kraujagyslių sistemą apsaugantį angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI) veikimą. Tai, kad, palyginti su amlodipinu, valsartanas VALUE tyrime nesumažino miokardo infarkto rizikos, metė nepasitikėjimo šešėlį ant visos angiotenzino receptorių blokatorių (ARB) klasės ir paskatino suformuluoti vadinamąją ARB paradoksalumo koncepciją: esą, nors ARB veiksmingai mažina arterinį kraujo spaudimą, nesumažina miokardo infarkto išsivystymo rizikos.

ARB veiksmingumas prilygsta AKFI, o nepageidaujamas poveikis reikšmingai mažesnis

Iki pat 2004 m. nebuvo daug patikimų duomenų apie ARB, kitaip nei apie AKFI, klinikinį veiksmingumą. Tačiau vėlesni tyrimai vertė suabejoti ARB paradoksinio poveikio miokardo infarkto rizikai koncepcijos teisingumu. Didelės apimties 106 atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų ir tiesioginio palyginimo tyrimų, vertinusių 254 301 pacientą, metaanalizė parodė, kad ARB ne mažiau veiksmingi ir saugūs nei AKFI, be to, turi svarbų pranašumą: rečiau sukelia nepageidaujamų poveikių, įskaitant angioedemą. Neseniai pristatyti Chen ir bendr. atliktos apžvalgos rezultatai dar labiau praplėtė ir pagilino šias žinias. Autoriai išanalizavo 8 duomenų bazių didelės apimties duomenis, apėmusius 2 297 881 pacientą, gydytą AKFI, ir 673 938 pacientus, gydytus ARB. Analizė parodė, kad pagal įtaką pirminėms ūminio miokardo infarkto išeitims ARB ir AKFI reikšmingai nesiskyrė (santykinė rizika: 1,11 AKFI vs ARB). ARB ir AKFI taip pat reikšmingai nesiskyrė pagal įtaką tokioms išeitims, kaip širdies nepakankamumas, insultas ar bendras širdies ir kraujagyslių įvykių dažnis.

Apžvalgos autoriai apibendrino, kad efektyvumu gydant arterinę hipertenziją, kaip pirmos eilės pasirinkimas, ARB nesiskiria nuo AKFI, be to, yra saugesni už AKFI. Šią išvadą pagrindžia du didelės apimties nepriklausomai vienas nuo kito atlikti tyrimai.

Kitaip sakant, ARB, kaip ir AKFI, sumažina širdies ir kraujagyslių įvykių, įskaitant miokardo infarktą, išsivystymo riziką, bet kartu tai daro saugiau. Be to, paaiškėjo, kad minėtas „miokardo infarkto paradoksas“ buvo susijęs su netiesioginiais gautų rezultatų palyginimais, taigi, atspindi ne daugiau kaip vadinamąjį generacinį tarpą, atsiradusį tarp dviejų tyrimo imčių. AKFI tyrimai buvo atlikti dešimtmečiu anksčiau negu ARB, kai statinų terapija buvo daug rečiau taikoma, todėl placebo grupės pacientams buvo reikšmingai didesnė širdies ir kraujagyslių ligų rizika, palyginti su vėliau atliktų ARB tyrimų dalyviais.

Gydymą ARB pacientai nutraukia bemaž tris kartus rečiau nei AKFI

 Vėlesni aštuoni tiesioginio tarpusavio palyginimo tyrimai, kuriuose atsitiktinių imčių principu dalyvavo 22 542 pacientai, stebėti vidutiniškai 3,4 metų, parodė, kad ARB gydytų pacientų grupėje visos vėlyvosios išeitys, įskaitant mirčių nuo visų priežasčių dažnį, mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų bei miokardo infarkto riziką, pasitaikė tiek pat dažnai, kaip ir AKFI vartojusiųjų grupėje, tačiau ARB gydyti pacientai vaistų vartojimą dėl nepageidaujamų poveikių nutraukė 28 proc. rečiau, palyginti su vartojusiais AKFI tyrimo dalyviais.

Apžvalgos autoriai taip pat išanalizavo 51 antrinės išeities dažnį ir saugumo ypatybes, tokias kaip angioedema, kosulys, sinkopės, elektrolitų disbalansas, ARB ir AKFI vartojusių ligonių grupėse. Nustatyta, kad AKFI gydytų pacientų grupėje reikšmingai dažniau pasitaikė tokių nepageidaujamų poveikių, kaip angioedema, kosulys, pankreatitas, kraujavimai iš virškinimo trakto. Angioedema AKFI vartojusių pacientų grupėje užregistruota tris kartus dažniau (santykinė rizika 3,31). Metaanalizės duomenimis, iš 74 857 AKFI gydytų pacientų 394-iems per vidutiniškai 129 savaites atsirado angioedema, taigi jos dažnis siekė 0,3 procento. Letalių išeičių dėl AKFI sukeltos angioedemos pasitaiko išimtinai retai, tačiau turint omenyje, kad pasaulyje AKFI gydomi milijonai žmonių, per metus gali susidaryti nemaži mirtinų atvejų skaičiai.

Varginantis ir dirginantis sausas kosulys yra dažniausiai sutinkamas nepageidaujamas AKFI poveikis, pasireiškiantis bemaž 9 proc. šios grupės vaistus vartojančių pacientų. Kartu tai ir vienas dažniausių sprendimų, lemiančių AKFI keitimą į ARB. Beje, įkyrus kosulys dažniau pasitaiko moterims negu vyrams. Todėl neretai, įvertinus šį nepageidaujamą poveikį, pradedant skirti vaistus nuo hipertenzijos tikslinga rinktis ARB. Kartu ekspertai atkreipia dėmesį, kad su AKFI vartojimu susijęs varginantis sausas kosulys moterims pomenopauzės laikotarpiu gali sukelti ir stresinį šlapimo nelaikymą. Gydytojams taip pat rekomenduojama atidžiai pasiteirauti pacientų, vartojančių AKF, ar nevargina sausas kosulys.

Pradedant gydyti arterinę hipertenziją, pirmenybė – ARB

Dabartinės 2018 m. Europos kardiologų draugijos hipertenzijos gydymo gairės nurodo, kad tiek AKFI, tiek ARB yra vienodai pasirinktini kaip pirmos eilės antihipertenziniai vaistai padidėjusiam kraujospūdžiui mažinti. Rui Jun Chen ir bendr. atliko tyrimą, tiesiogiai tarpusavyje palyginę AKFI ir ARB veiksmingumą ir saugumą gydant hipertenziją realios klinikinės praktikos sąlygomis, remiantis aštuonių statistikos bazių JAV, Vokietijoje ir Pietų Korėjoje duomenimis. Tyrimas įrodė, kad AKFI ir ARB poveikis pirminėms išeitims reikšmingai nesiskyrė:

• miokardo infarkto santykinis dažnis siekė 1,11;
• širdies nepakankamumo – 1,03;
•  insulto – 1,07;
• sudėtinis širdies ir kraujagyslių įvykių dažnis – 1,06.

Antrinių išeičių ir nepageidaujamų atvejų (angioedemų, kosulio, pankreatito, kraujavimo iš virškinimo trakto) dažnis buvo reikšmingai mažesnis vartojusiųjų ARB grupėje. Taigi, ARB, skirti kaip pirmos eilės antihipertenzinis gydymas, buvo ne mažiau veiksmingi už AKFI, tačiau pastaruosius gerokai pranoko saugumu ir toleravimu. 2021 m. žurnalo Hypertension Nr.3 publikuotame straipsnyje tyrėjai reziumuoja, kad ARB turėtų būti pasirenkami pirmiau nei AKFI pradedant arterinės hipertenzijos gydymą.

Apibendrinimas

Priežasčių, kodėl AKFI taip plačiai vartojami klinikinėje praktikoje, ištakų reikėtų ieškoti nusikeliant kelis dešimtmečius į praeitį, kada buvo suformuotas požiūris apie išskirtines širdies ir kraujagyslių sistemai naudingas AKFI savybes. Placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai išties įrodė, kad AKFI nauda širdies ir kraujagyslių sistemai gerokai pranoksta galimą nepageidaujamą poveikį.

Vis dėlto, vėlesni didelių medicininių duomenų bazių ir realios klinikinės praktikos duomenų tyrimai atskleidė: nors veiksmingumu ir įtaka klinikinėms išeitims AKFI ir ARB nesiskiria, tačiau ARB reikšmingai saugesni ir geriau toleruojami. Tikėtina, kad ilgainiui ARB, siekiant didesnio pacientų įsitraukimo į ligos valdymą bei geresnio vaisto toleravimo, taps vyraujančia RAAS veikiančia vaistų grupe gydant širdies ir kraujagyslių ligas.

Pagal Messerli FH, Bavishi C, Bangalore S. Why are we still prescribing angiotensin-converting enzyme inhibitors? Circulation, 2022.