Didelės ir labai didelės kardiovaskulinės rizikos pacientų hipercholesterolemijos gydymas vaistų deriniais

Aterosklerozinė širdies ir kraujagyslių liga (AŠKL) yra polietiologinė patologija, kurios vystymuisi įtakos turi įvairūs rizikos veiksniai – arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas, rūkymas ir t. t. Aterosklerozinių plokštelių – pagrindinio aterosklerozės morfologinio substrato – „statybinė medžiaga“ yra cholesterolio (Ch) prisotinti mažo tankio lipoproteinai (MTL) ir kiti apolipoproteiną B (ApoB) turintys lipoproteinai – labai mažo tankio (LMTL), vidutinio tankio (VTL) ir lipoproteinas (a) [Lp(a)]. Didelės statinų dozės, jų deriniai su ezetimibu ir monokloniniais antikūnais proproteino konvertazės subtilizino / 9 tipo keksino (PCSK9) inhibitoriais bei trumpa interferuojančia dvigrande ribonukleino rūgštimi (tiRNR) – inklisiranu padeda sumažinti MTL Ch koncentraciją kraujyje iki labai mažos ir tai lemia papildomą širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos sumažėjimą. Nusistovėję labai maži MTL Ch kiekiai kraujyje nesukelia šalutinių reiškinių ar cholesterolio trūkumo organizme požymių. Hipercholesterolemijos gydymo „taisykles“ reglamentuoja gydymo gairės ir kiekvienoje šalyje patvirtintos gydymo metodikos, apibrėžiančios lipidų koncentraciją mažinančių vaistų (LKMV) skyrimo tvarką, dozes ir jų derinius. Tačiau klinikinėje praktikoje MTL Ch koncentracija sumažinama iki rekomenduojamos siektinos geriausiu atveju tik pusei pacientų. Dėl šios priežasties būtina toliau tobulinti esamus gydymo algoritmus, atsižvelgiant į naujus MTL Ch gydymo tikslus, vaistų vartojamumo didinimo būdus bei anksčiau pradedant gydymą vaistų deriniais.

Mažo tankio lipoproteino koncentracijos ir aterosklerozinės širdies ir kraujagyslių ligos ryšys: genetinių, epidemiologinių, klinikinių ir aterosklerozės vaizdinių tyrimų rezultatai

Perspektyvieji epidemiologiniai tyrimai

Pirmieji epidemiologiniai tyrimai – Framinghamo širdies studija ir MRFIT (The Multiple Risk Factor Intervention Trial) tyrimas – parodė patikimą bendrojo ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio ryšį su ŠKL išsivystymu (1 pav.). Vėliau Rizikos veiksnių tyrimų grupė (Emerging Risk Factors Collaboration), išanalizavusi 68-iuose perspektyviuosiuose tyrimuose stebėtų 320 430 studijos pradžioje AŠKL nesergančių pacientų duomenis, patvirtino statistiškai patikimą ryšį tarp MTL Ch koncentracijos (kaip ir kitų lipidų frakcijų) ir padidėjusios stebėjimo laikotarpiu ŠKL išsivystymo rizikos.

Genetiniai tyrimai (Mendelio atsitiktinės atrankos)

Šių tyrimų esmė – pacientų, kurių mažos MTL Ch koncentracijos nulemtos genetiškai, stebėjimas ir kardiovaskulinių baigčių vertinimas. Šiuos pacientus galima prilyginti „gydomų antilipidiniais vaistais“ grupei. Pacientai, kurie neturi mažą MTL Ch koncentraciją lemiančio alelio, vertinami kaip kontrolinės grupės pacientai. 300 000 pacientų, kuriems nustatyti mažą MTL Ch koncentraciją lemiantys aleliai (7 skirtingi genotipai), stebėjimas parodė esant statistiškai patikimą ryšį tarp mažos MTL Ch koncentracijos ir mažesnio kardiovaskulinių baigčių skaičiaus, palyginti su kontrolinės grupės pacientais (2 pav.). Šis ryšys nepriklausė nuo genetinių mutacijų pobūdžio. Beje, dauguma dabar naudojamų LKMV yra nutaikyti į šių genų (statinai – HMGCR, ezetimibas – NPC1L1, evolokumabas ir alirokumabas – PCSK9) reguliuojamus baltymus. Įdomu tai, jog genetiniuose tyrimuose MTL Ch sumažėjimas 1 mmol/l lėmė didesnį (50–55 proc.) kardiovaskulinių baigčių sumažėjimą, negu gydant LKMV (22 proc.). Tai greičiausiai lemia pastovi ilgalaikė (nuo gimimo) maža MTL Ch koncentracija kraujyje, kas pagrindžia ankstyvą ilgalaikį hipercholesterolemijos gydymą LKMV.

Atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai

26 atsitiktinių imčių klinikiniuose tyrimuose, kuriuose 170 000 pacientų buvo gydyti statinais / placebu, širdies ir kraujagyslių įvykių rizika sumažėjo 22 proc., MTL Ch sumažėjus 1 mmol/l (3 pav.). Paskutinių metų klinikiniai tyrimai parodė, jog ir kitos LKMV grupės (ezetimibas, PCSK9 inhibitoriai) taip pat lemia kardiovaskulinių baigčių sumažėjimą, tiesiogiai koreliuojantį su MTL Ch koncentracijos sumažėjimu.

Aterosklerozės vaizdiniai tyrimai

Atsiradus galimybei vizualizuoti aterosklerozinę plokštelę Duplex skenavimo, kompiuterinės tomografijos, magnetinio rezonanso ir vidukraujagyslinio ultragarso tyrimais, paaiškėjo, jog intensyvus antilipidinis gydymas didelėmis statinų dozėmis padeda pastebimai sumažinti aterosklerozinės plokštelės vainikinėse ir miego arterijose tūrį (atorvastatinas tyrime REVERSAL, rozuvastatinas – tyrimuose ASTEROID ir METEOR) (4 pav.). Dar intensyvesnis MTL Ch mažinimas, gydymą statinais papildžius PCSK9 inhibitoriais (evolokumabu GLAGOV tyrime), lemia dar ženklesnį aterosklerozinės plokštelės tūrio sumažėjimą.

Dabartinė hipercholesterolemijos gydymo strategija ir jos algoritmai

Visos paskutinio dešimtmečio dislipidemijos gydymo gairės MTL Ch vertina kaip pagrindinį dislipidemijos gydymo tikslą, o naujausios Europos (2019 metų) ir Amerikos (2018 metų) gairės skatina atsižvelgti ir į kitus cholesterolio apykaitos ypatumus nusakančius žymenis – ApoB ir nedidelio tankio cholesterolį (ne DTL Ch = BCh-DTL Ch) ir įvardina juos kaip papildomus gydymo tikslus. 2019 EKD / EAD dislipidemijų gydymo gairėse lipidų korekcijai širdies ir kraujagyslių ligų rizikai sumažinti didelės ir labai didelės rizikos pacientams įvardintos mažesnės siektinos MTL Ch koncentracijos (mažiausiai 50 proc. MTL Ch koncentracijos sumažinimas nuo pradinės koncentracijos ir < 1,8 mmol/l bei 1,4 mmol/l, atitinkamai). Vertinant ŠKL riziką papildomai išskirta ypač didelės rizikos grupė, jai priskiriami AŠKL sergantys pacientai, kuriems buvo įvykęs ūminis išeminis sindromas (1 lentelė).

Vaistų sukūrimo chronologija (statinai – ezetimibas – PCSK9 inhibitoriai – inklisiranas) lėmė pakopinį hipercholesterolemijos gydymo algoritmą. Pagal jį gydymas pradedamas skiriant maksimalią toleruojamą didelio veiksmingumo statino (atorvastatino arba rozuvastatino) dozę ir, jei per 4–6 savaites MTL Ch nesumažėja iki tikslinio, patariama skirti ezetimibo. Jei šis vaistų derinys yra neefektyvus, patariama derinį papildyti PCSK9 inhibitoriumi.

pildyti PCSK9 inhibitoriumi. Gydymas statinų, ezetimibo, PCSK9 inhibitoriaus bei inklisirano deriniais padėjo ženkliai sumažinti MTL Ch. Pavyzdžiui, FOURIER tyrime daliai evolokumabą vartojusių pacientų MTL Ch sumažėjo < 0,5 mmol/l. PCSK9 inhibitorių klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad taikant antilipidinį gydymą MTL Ch koncentracijos sumažėjimas iki kur kas žemesnių koncentracijų negu numatytosios tikslinės lėmė papildomą statistiškai reikšmingą ŠKL įvykių sumažėjimą. Svarbu ir tai, jog labai mažos MTL Ch koncentracijos yra saugios ir nesukelia reikšmingų šalutinių reiškinių. Jautriausia cholesterolio koncentracijos sumažėjimui yra centrinė nervų sistema. Tyrimo FOURIER substudija EBBING HAUS tyrė evolokumabo poveikį smegenų pažintinei funkcijai, taip pat ir ligoniams, kuriems MTL Ch sumažėjo < 0,65 mmol/l. Rezultatai akivaizdžiai parodė, jog intensyvus MTL Ch mažinimas PCSK9 inhibitoriumi neturėjo jokios įtakos pažintinei smegenų funkcijai. Šiuos rezultatus galima paaiškinti tuo, kad smegenys visą joms reikalingą cholesterolį sintetina pačios ir jo kiekiui smegenyse jokios įtakos neturi MTL Ch koncentracija kraujyje. Teoriškai nedideli kiekiai statinų gali pereiti per hematoencefalinį barjerą ir slopinti cholesterolio sintezę smegenyse. Todėl MTL Ch mažinimas ne slopinant jo sintezę, o skatinant jo išskyrimą per kepenis skiriant ezetimibą, PCSK9 inhibitorius arba inklisiraną yra pažangi strategija, siekiant tikslinių ir mažesnių MTL Ch koncentracijų.

Tikslinės MTL Ch koncentracijos gydymo gairėse ir realiame gyvenime

Nors rinkoje jau 30 metų turime patikimus ir saugius vaistus – statinus, galimybę juos derinti su ezetimibu bei kitais LKMV, efektyviai sumažinti MTL Ch koncentraciją iki tikslinių lieka nemenkas iššūkis ligi šiol. Gydymo kokybės kontrolė visada buvo vienas iš prioritetinių medicinos uždavinių Europoje ir visame pasaulyje. Dislipidemijos gydymo srityje atliktų tyrimų DYSIS (Dyslipidemia International Study), EUROASPIRE (EUROpean Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to reduce Events), SURF (The SUrvey of Risk Factor Management) rezultatai parodė, jog tiek antilipidinio gydymo paskyrimas, tiek MTL Ch koncentracijos sumažinimas iki gairėse įvardintų tikslinių toli gražu neatitinka mūsų lūkesčių. 2016–2017 metais 27 Europos šalyse atliktame registre EUROASPIRE tik 29 proc. pacientų MTL Ch koncentraciją pavyko sumažinti iki < 1,8 mmol/l. Tik 87 proc. pacientų po ūminių išeminių sindromų buvo paskirtas cholesterolį mažinantis gydymas ir tik penktadaliui jų MTL Ch buvo sumažintas iki < 1,4 mmol/l. Lietuvoje, šio tyrimo duomenimis, tik 10 proc. pacientų MTL Ch koncentracija buvo sumažinta iki numatytų tikslinių rodiklių. Kito, metais vėliau Europos šalyse atlikto DA VINCI tyrimo rezultatai parodė, kad tik trečdaliui didelės ir labai didelės kardiovaskulinės rizikos pacientų pavyko sumažinti MTL Ch koncentraciją iki tikslinės. Didesnė dalis AŠKL sergančių pacientų vartojo tik vidutinio arba didelio intensyvumo statinus, tik 9 proc. vartojo statino ir ezetimibo derinį ir tik 1 proc. trijų antilipidinių vaistų – statino, ezetimibo ir PCSK9 – derinį. Rezultatas – tik penktadaliui (22 proc.) labai didelės kardiovaskulinės rizikos pacientų (pvz., sergančių AŠKL, cukriniu diabetu, inkstų funkcijos nepakankamumu), vartojusių didelio veiksmingumo statinus, MTL Ch koncentracija buvo sumažinta iki tikslinės (< 1,4 mmol/l); vartojant statino ir ezetimibo derinį iki nurodytos tikslinės MTL Ch koncentracija sumažėjo 21 proc. pacientų, o šį dvigubą geriamųjų antilipidinių vaistų derinį papildžius po oda du kartus per mėnesį švirkščiamu PCSK9 inhibitoriumi, gydymo tikslą pasiekusių pacientų skaičius padidėjo iki 58 procentų. Amerikoje atlikto registro duomenimis (GOULD – Getting to an improved understanding of Low Density Lipoprotein Cholesterol and Dyslipidaemia management) tik 14 proc. tiriamųjų, nepasiekus MTL Ch mažinimo tikslų, antilipidinis gydymas buvo stiprinamas: statino dozė buvo padidinta 6,3 proc., papildomai ezetimibas paskirtas 4 proc., PCSK9 inhibitoriai 2 proc. pacientų. Šie skaičiai pateikti remiantis gerai organizuotų mokslinių tyrimų duomenimis, realiame gyvenime cholesterolio gydymo kokybė gali būti dar blogesnė. Šio „fenomeno“ priežastys daugialypės – tai ir gydytojų inercija, nepaskiriant iš karto didesnių statino dozių bei statino dozių nedidinant, delsimas skirti LKMV derinius ir pacientų perdėtos abejonės dėl galimo statinų šalutinio poveikio, baimės dėl „per mažo“ cholesterolio kiekio organizme. Kita vertus, dėl labai didelės, dažnai genetinių priežasčių nulemtos pradinės MTL Ch koncentracijos, net ir skiriant maksimalias statinų dozes bei ezetimibą, ne visiems pacientams pavyksta suvaldyti šią aterogeninę lipoproteinų frakciją.

Kaip pagerinti MTL Ch kontrolę ir pasiekti šio lipidų frakcijos gydymo tikslus

Jau ne pirmą dešimtmetį trunkanti ne itin sėkminga „kova“ už MTL Ch koncentracijos sumažinimą verčia ieškoti ir kitų problemos sprendimo būdų. Pagrindiniai veiksniai, būtini siekiant parinkti tinkamą gydymo taktiką, yra šie:

• Kardiovaskulinės rizikos įvertinimas ir MTL Ch tikslų pasirinkimas.
• Pradinės MTL Ch koncentracijos įvertinimas.
• Tikėtino MTL Ch koncentracijos sumažėjimo įvertinimas, skiriant LKMV ir jų derinius (2 lentelė).
• Nuostata pradėti gydyti LKMV kuo anksčiau ir gydyti kuo intensyviau, kuo ilgiau.
• Ankstyvas gydymas LKMV deriniais, siekiant užtikrinti greitą MTL Ch koncentracijos sumažinimą iki tikslinės.

Labai svarbus individualus požiūris į kiekvieno paciento hipercholesterolemijos atvejo gydymą. Svarbu nuodugniai įvertinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką, atsižvelgiant į papildomus riziką didinančius veiksnius (3 lentelė), paciento požiūrį į gydymą LKMV, galimus LKMV šalutinius poveikius.

Laiku paskirtas gydymas LKMV deriniais – efektyviausia MTL Ch kontrolės strategija

Nors turime gan didelę LKMV įvairovę, tačiau klinikinėje praktikoje tik mažiau negu pusei pacientų pavyksta sumažinti MTL Ch koncentraciją iki tikslinės. Kaip rodo atsitiktinių imčių tyrimai ir registrų duomenys, monoterapija net didelio veiksmingumo statinais daugeliui pacientų nepadės pasiekti gairėse numatytų hipercholesterolemijos gydymo tikslų. Naujausiose 2019 metų dislipidemijos gydymo gairėse patariama didinti statino dozę iki maksimalios. Tačiau statino dozės padvigubinimas lemia tik 5–6 proc. MTL Ch koncentracijos sumažėjimą. Statinų derinimas su kitu LKMV lemia ženkliai didesnį poveikį MTL Ch. Kadangi kardiovaskulinių baigčių sumažėjimą lemia absoliutus MTL Ch koncentracijos sumažinimo lygmuo, o ne pasirinktas LKMV, turėtų kisti ir pagrindinė hipercholesterolemijos gydymo paradigma – nuostata labai didelės ir ypač didelės rizikos pacientus gydyti maksimaliai toleruojama statino doze turėtų būti pakeista nuostata gydyti maksimaliai MTL Ch koncentraciją mažinančiais deriniais. Klinikinėje praktikoje tai reikštų, kad anksčiau buvusi antroji gydymo pakopa – gydymas didžiausios toleruojamos dozės statino ir ezetimibo deriniu – dabar taptų naująja pirma pakopa, gydant labai didelės ir ypač didelės rizikos pacientus (4 pav.). Naująja antra pakopa būtų statino, ezetimibo ir PCSK9 inhibitoriaus arba inklisirano derinys. Šių trijų LKMV derinys turi privalumų, kadangi MTL Ch koncentracija mažinama, veikiant skirtingus cholesterolio metabolizmo kelius: statinai mažina cholesterolio sintezę ir didina MTL receptorių ekspresiją kepenyse, ezetimibas slopina cholesterolio absorbciją iš žarnyno į kraują, PCSK9 didina MTL receptorių skaičių kepenų ląstelių paviršiuje. Šis derinys panašiai ar net efektyviau mažina MTL Ch koncentraciją, nors derinyje skiriamos mažesnės statino dozės. Tai padeda išvengti maksimalių statinų dozių sukeliamų šalutinių reiškinių – mialgijų ir miopatijų, kepenų fermentų padidėjimo, cukrinio diabeto išvystymo. Pavyzdžiui, skiriamas 10 mg atorvastatino ir 10 mg ezetimibo derinys MTL Ch koncentraciją sumažina tiek pat, kiek 80 mg atorvastatino. Padidinus atorvastatino dozę iki 20 mg, poveikis MTL Ch koncentracijai būtų dar didesnis. 10 mg rozuvastatino ir 10 mg ezetimibo derinio poveikis MTL Ch koncentracijai taip pat buvo didesnis negu monoterapijos 20 mg rozuvastatino. Skiriant derinį su ezetimibu, patariama rinktis didelio veiksmingumo statiną (40–80 mg atorvastatino arba 20–40 rozuvastatino). Gydant didelės ir labai didelės ŠKL rizikos pacientus, patariame siekti kuo mažesnės MTL Ch koncentracijos („juo mažiau, juo geriau“), šio lipoproteino koncentracijos sumažinimas net žemiau numatytų tikslų lems tik geresnę apsaugą nuo širdies ir kraujagyslių įvykių. Evolokumabo tęstinio tyrimo FOURIER-OLE, kuriame dalyvavo 6 635 pacientai, įtraukti iš FOURIER tyrimo (3 355 iš evolokumabo ir 3 280 iš placebo grupės), rezultatai pagrindė ilgalaikio (iki 8,4 metų) gydymo PCSK9 inhibitoriais saugumą ir efektyvumą. Vartojant evolokumabą ilgą laiką, nepageidaujamų reiškinių dažnis išliko panašus kaip FOURIER tyrimo placebo grupėje ir laikui bėgant nepadidėjo. FOURIER-OLE tyrimas parodė, kad pacientams, įtrauktiems iš evolokumabo grupės, palyginti su pacientais, įtrauktais iš placebo grupės, buvo 15 proc. mažesnė mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligos, miokardo infarkto, insulto, hospitalizacijos dėl nestabiliosios krūtinės anginos arba vainikinių arterijų revaskuliarizacijos rizika, 20 proc. mažesnė mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligos, miokardo infarkto arba insulto rizika ir 23 proc. mažesnė mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų rizika.

Pacientams, kurie netoleruoja statinų (tokių gali būti 5–6 proc.) patariama jau pirmame etape skirti PCSK9 inhibitorius arba bempedono rūgštį, kuri Lietuvoje turėtų būti registruota 2024 metais. Hipercholesterolemijos gydymas yra ilgalaikis, todėl, siekiant užtikrinti gerą vaistų vartojamumą, racionalu iš karto skirti fiksuotą vaistų (statino ir ezetimibo) derinį. Arterinės hipertenzijos patirtis gydant fiksuotais deriniais pagrindžia tokio gydymo pranašumą ir naudą.

Apibendrinimas

AŠKL išsivystymą lemia MTL ir kitų ApoB turinčių lipoproteinų pernešamo cholesterolio kaupimasis arterijų sienelėse: dėl šio proceso besiformuojančios aterosklerozinės plokštelės lemia širdies ir kraujagyslių įvykių išsivystymą. Todėl MTL Ch lemia ne tik AŠKL atsiradimą, bet ir kumuliacinę AŠKL išsivystymo riziką. MTL Ch koncentracijos mažinimo naudą lemia MTL Ch mažinimo intensyvumas, absoliutus MTL Ch sumažėjimas, laiku pradėtas gydymas ir ilga gydymo trukmė. MTL Ch mažinimas siekiant pagerinti ŠKL baigtis neturi apsiriboti gydymu maksimaliomis statino dozėmis. Siekiant maksimaliai greitai sumažinti šio aterogeniško lipoproteino koncentraciją ir išlaikyti ją ilgą laiką didelės ir labai didelės rizikos pacientams patariama kuo anksčiau skirti efektyvių, gerai toleruojamų ir patogiai vartojamų vaistų derinius.

LITERATŪRA

1. The Emerging Risk Factors Collaboration*. Major Lipids, Apolipoproteins, and Risk of Vascular Disease. JAMA. 2009; 302(18):1993–2000. doi:10.1001/jama.2009.1619.
2. Ballanttyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ et al. Effect of Ezitimibe Coadministered With Atorvastatin in 628 Patients With Primary Hypercholesterolemia. Circulation, 2003; 107:2409-15.
3. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal, 2019, 00, 1-78.
4. Buonvino C, Chopard R, Guillon B, Puymirat E, Farnier M, Jean Ferrieres J, et al. An innovative lipid-lowering approach to enhance attainment of low-density lipoprotein cholesterol goals. European Heart Journal Acute Cardiovascular Care, 2020, vol.9 (8) 879-887.