Uždegimo vaidmuo skausmo patogenezėje

Skausmo patogenezėje uždegimo mediatoriai atlieka labai svarbų vaidmenį. Uždegimo intensyvumas kiekvieno žmogaus organizme yra skirtingas, be to, jis gali skirtis ir to paties žmogaus organizme esant skirtingoms aplinkybėms. Nesvarbu, kokios rūšies skausmas patiriamas – ūminis ar lėtinis, periferinis ar centrinis, nocicepcinis ar neuropatinis – jo kilmės pagrindas yra uždegimas ir uždegimo atsakas. Uždegimas paskatina skausmo receptorių suaktyvėjimą, skausmo signalo perdavimą, jo moduliavimą, neuroplastiškumą ir centrinį įsijautrinimą.

Uždegimas bei organizmo uždegimo atsakas lemia ir jaučiamo skausmo pobūdį: bukas, aštrus, deginantis, veriantis, dilgčiojantis. Sėkmingo skausmo gydymo pagrindas – tinkamas uždegimo komponento gydymas. Skausmas gali būti gydomas medikamentiniais arba chirurginiais būdais. Pagrindinis skausmo gydymo tikslas turėtų būti uždegimo mediatorių gamybos ir aferentinių bei eferentinių nervinių ląstelių signalo perdavimo slopinimas. Siekiamas tokio gydymo rezultatas – nuslopintas uždegimas ir sumažintas juntamo skausmo intensyvumas. Biocheminiai uždegimo mediatoriai yra citokinai, neuropeptidai, augimo faktoriai ir neuromediatoriai [1, 2].

Ankstesnėse skausmo patogenezės teorijose nebuvo nurodomas joks visų rūšių skausmą vienijantis veiksnys, todėl gydymas daugiausia orientuotas į kartu esančią struktūrinę patologiją. Dabar skiriamas gydymas daugiausia veikia uždegimo mediatorius (labiausiai prostaglandinus), kurie nustatomi visų skausmo sindromų patogenezėje.

Osteoartritas

Artritas  – tai sąnarių uždegimas, kuriuo gali sirgti įvairaus amžiaus žmonės, net ir vaikai bei jauni suaugusieji. Pagrindiniai artrito simptomai: protarpinis skausmas, sąnario tinimas, paraudimas, sąstingis. Yra Uždegimo vaidmuo skausmo patogenezėje daug skirtingų artrito tipų, pvz.: reumatoidinis artritas, osteoartritas, infekcinis artritas ir spondilitas. Sergant reumatoidiniu artritu ir kitomis autoimuninėmis ligomis, pvz., sistemine raudonąja vilklige, sąnarių audinius ardo paties žmogaus imuninė sistema. Osteoartrito skausmas kyla dėl uždegimo, kuris gali susiformuoti kauliniame audinyje, kremzlėse, sąnariuose, tarpslanksteliniuose diskuose, raiščiuose, minkštuosiuose audiniuose ir raumenyse. Paprastai uždegimo nepaveiktų sąnarių kremzlių tarpląstelinėje matricoje vyksta nuolatinis irimo ir atsinaujinimo procesas. Už šiuos du procesus atsakingi chondrocitai, kurie veikia subalansuotai. Interleukinas-1 (IL-1), chondrocitų gaminamas citokinas, bei kitos sąnariuose esančios ląstelės valdo kremzlės ardymo procesą stimuliuodamos skaidančiųjų fermentų gamybą. Šie fermentai savo ruožtu slopina proteoglikanų sintezę. Kiti citokinai, veikiantys sinergiškai su IL-1, – naviko nekrozės faktorius alfa (TNF alfa) ir interleukinas-6 (IL-6)  – paprastai randami bet kokios kilmės uždegimo paveiktuose sąnariuose. Chondrocitų išskiriami fermentai patenka į tarpląstelinę matricą ir ardo jos struktūrą. Pagrindiniai proteoglikano ir kolageno skaidyme dalyvaujantys fermentai yra metaloproteinazės (MMP), tiksliau  – kologenazė, stromelizinas ir želatinazė. Sveikuose sąnariuose šių degradacinių fermentų aktyvumą kontroliuoja inhibitoriai: metaloproteinazės audinių inhibitorius (TIMP) ir plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius-7 (PAI-7). Chondrocitai yra atsakingi už skaidančiųjų fermentų ir jų inhibitorių tarpusavio pusiausvyros palaikymą. Osteoartrito atveju nustatomas disbalansas tarp skaidančiųjų fermentų (MMP) ir jų inhibitorių (TIMP) kiekio. Polipeptidai, kaip antai į insuliną panašus augimo faktorius-1 (IGF-1) ir beta transformuojantis augimo faktorius (beta TGF), skatina chondrocitus kremzlės matricoje sintetinti daugiau proteoglikanų [3].

IGF-1 ir TGF-beta reguliuoja matricos metabolizmą sveikame kremzliniame audinyje ir gali vaidinti svarbų vaidmenį matricos atkūrimo procese esant osteoartritui. Osteoartritas pažeidžia ne tik sąnarių kremzles, bet ir greta esančius kaulus ir periartikulinius audinius. Susiformavus erozijoms, kremzlės fragmentai gali atsijungti nuo kremzlinio audinio ir laisvai plūduriuoti sinovijos skystyje. Šie laisvakūniai gali pažeisti sinovijos audinį bei kitus sąnario sluoksnius ir trukdyti tinkamai funkcionuoti sąnariui. Pažeidimui progresuojant, sąnarinis tarpas siaurėja, kremzlinis audinys išplonėja ir, tikėtina, kaulas gali susiliesti su kaulu. Subchondrinis kaulas gali suformuoti naują sąnarinį paviršių, kuris tampa labai lygus, lyg marmuras. Subchondriniame sluoksnyje osteoblastai pradeda formuoti naują kaulinį audinį, reaguodami į cheminius signalus, kuriuos siunčia chondrocitai, ir sukelia kaulo remodeliaciją. Aplink sąnario kraštines dalis, kurios neturi didesnės apkrovos, formuojasi kaulinio ir kremzlinio audinio ataugėlės, vadinamos osteofitais. Anksčiau osteoartritas buvo laikomas ne uždegimo kilmės artrito forma. Dabar manoma, kad jo išsivystymui, kaip ir visų kitų skausmo sindromų atveju, įtakos turi uždegimas ir uždegimo atsakas. Tikima, kad pokyčiai, atsirandantys sąnaryje sergant šia liga, įvyksta dėl uždegimo proceso poveikio ir organizmo atsakomųjų reakcijų. Visą uždegimo procesą dar labiau apsunkina suardytų kaulinio ir kremzlinio audinio fragmentų liekanos sinovijos skystyje, nes jos yra fagocituojamos sinovijos ląstelių, todėl išsivysto silpnas lėtinis persistuojantis uždegimas. Dėl to ilgainiui sustorėja sinovijos membrana, vystosi sinovitas [4].

Išsivysčius nedidelio laipsnio sinovijos uždegimui, sinovija tampa kremzlę skaidančių fermentų (pvz., MMP) ir citokinų (IL-1, IL-6, TNF alfa) šaltiniu. Šios medžiagos difunduoja per sinovijos skystį ir sukelia tolesnę sąnarinės kremzlės degradaciją. IL-1 ir TNF alfa skatina chondrocitus gaminti daugiau skaidančiųjų fermentų ir taip užkuriamas užburto rato mechanizmas. Manoma, kad IL-1, IL-6, TNF alfa yra pagrindiniai citokinai, susiję su ligos progresavimu. Nustatyta, kad azoto oksido (NO) koncentracija osteoartrito pažeistose kremzlėse yra didesnė nei sveikose. NO susidarymą skatina citokinai, o jų sintezė priklauso nuo chondrocitų aktyvavimo. Išskirtas NO gali prisidėti prie IL-1 sukeliamo kremzlinio audinio ardymo, daugiausia slopindamas tarpląstelinės matricos sintezę. Studijų metu įrodyta, kad IL-1, išskirtas iš osteoartrito pažeisto kremzlinio audinio, stimuliuoja prostaglandino E2 (PGE2) gamybą, o PGE2 savo ruožtu skatina kremzlinį audinį skaidančio baltymo stromelizino sintezę. PGE2 pasižymi ir uždegimo procesą skatinančiomis savybėmis, didina vazodilataciją ir skausmą sergant osteoartritu [4].

Nugaros ir kaklo skausmai

Nugaros ir kaklo skausmai dažniausiai kyla dėl raumenų, tarpslankstelinių stuburo diskų, nervų, raiščių ar facetinių sąnarių pažeidimų su uždegimo ir spazmo komponentu. Tarpslankstelinių diskų ar sąnarių degeneracija sukelia tuos pačius simptomus, kurie siejami su vyresniu pacientų amžiumi, persirgtomis ligomis ir traumomis bei didelėmis mechaninėmis stuburo apkrovomis, ir dažniausiai pasireiškia apatinėje nugaros dalyje [5].

Tarpslankstelinio disko (minkštosios dalies) išvarža sukelia giluminę uždegimo reakciją bei cheminių uždegimo mediatorių, pvz., TNF alfa, išsiskyrimą. Vėliau TNF alfa skatina išsiskirti uždegimo mediatorius ir azoto oksidą. Jau žinoma, kad TNF alfa išskiria degeneravęs ar dėl išvaržos deformuotas tarpląstelinio disko minkštosios dalies audinys. TNF alfa kartu su kitais uždegimo mediatoriais suaktyvina fosfolipazę A2. Pacientams, kuriems buvo atlikta juosmeninės stuburo dalies tarpslankstelinio disko operacija, nustatytas didelis fosfolipazės A2 kiekis. Šis fermentas yra atsakingas už arachidono rūgšties išsiskyrimą iš uždegimo ląstelių membranos. Arachidono rūgštis kontroliuoja uždegimo mediatorių prostaglandinų ir leukotrienų sintezę. Uždegimo mediatoriai aktyvina motorinius nervus, jungiančius nugaros smegenis ir raumenis, tai lemia didesnį raumenų įsitempimą, spazmus ir skausmą. Dauguma atvejų nugaros ir kaklo skausmas gali būti sėkmingai gydomas nechirurginiais būdais, o operacija indikuojama tik tada, kai yra nervinių šaknelių spaudimas, sukeliantis nuolatinį uždegimo mediatorių išsiskyrimą, raumenų silpnumą ir (arba) šlapimo ar išmatų nelaikymą [6].

Skausmo uždegimo komponento gydymo galimybės

Norint pasiekti geriausių rezultatų, skausmo gydymas turi būti individualizuotas, kad atitiktų vaisto savybės ir paciento poreikiai. Nors skausmas yra labai paplitęs visoje populiacijoje, siūlomas medikamentinis gydymas gan ribotas, o dauguma analgetikų vartojami jau ilgus metus. Vaistai nuo skausmo gali būti skiriami į keturias pagrindines kategorijas: 1. Silpni analgetikai; 2. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU); 3. Opioidai; 4. Kiti pagalbiniai vaistai. Kad gydymas būtų kuo veiksmingesnis, skirtingą veikimo mechanizmą turintys vaistai gali būti derinami [7].

Paracetamolis

Silpnai skausmą malšinančio paracetamolio analgezinis ir antipiretinis poveikis panašus į aspirino, tačiau paracetamolis visai neveikia uždegimo. Daugelyje gydymo rekomendacijų paracetamolis vis dar laikomas pirmos eilės skausmą malšinančiu vaistu ir dažniausiai yra skiriamas ilgalaikiam gydymui. Po nespecifinių apatinės juosmeninės stuburo dalies skausmų gydymo rekomendacijų peržiūros paracetamolis daugiau nėra rekomenduojamas kaip pirmos eilės analgetikas, o vietoje jo siūloma skirti NVNU.

Platų paracetamolio vartojimą skausmui malšinti daugiausia lemia jo saugumas (ypač virškinimo traktui) ir žema kaina. Tačiau vis daugėja įrodymų, kad paracetamolis gali nepalankiai paveikti širdies ir kraujagyslių sistemą bei kepenis. Paracetamolis dažnai skiriamas kartu su opioidais, tačiau tyrimais įrodyta, kad toks sudėtinis gydymas nepranoksta NVNU monoterapijos pooperacinio skausmo atveju, be to, sudėtinis gydymas siejamas su didesne galimų nepageidaujamų reakcijų rizika. Kelių studijų duomenimis, paracetamolis mažiau veiksmingas malšinant osteoartrito skausmą nei NVNU. Šių tyrimų rezultatai rodo, kad osteoartritu sergančių pacientų patiriamam skausmui malšinti paracetamolis neturėtų būti pirmaeilis vaistas [8].

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo

NVNU yra laikomi pirmaeiliais vaistais uždegimo sukeltam skausmui gydyti. NVNU poveikis: 1. Malšina skausmą 2. Mažina temperatūrą 3. Slopina uždegimą 4. Slopina trombocitų agregaciją. Daugialypį poveikį lemia tas pats biologinis kelias: NVNU blokuoja prostaglandinų gamybą slopindami abiejų ciklooksigenazių (COX-1 ir COX-2) veiklą. Ši vaistų klasė apima daug preparatų, bet jie skiriasi savo efektyvumu ir saugumu. Dažniausiai vartojami NVNU yra naproksenas, ibuprofenas, diklofenakas ir ketoprofenas. Pagrindinės gydymo NVNU indikacijos: pooperacinis skausmas, trauminės kilmės skausmas, ūminis artritas, reumatoidinis artritas ir kitos reumatinės patologijos. Renkantis tinkamą NVNU, reikia atsižvelgti į veiksnius, susijusius su vaistu (vaisto farmakokinetiką, veiksmingumo skirtingoms skausmo rūšims spektrą) ir su pacientu (gretutines ligas, galimų šalutinių reakcijų rizikos veiksnius) [9].

Didelės apimties metaanalizėje buvo vertinamas NVNU poveikis C reaktyviojo baltymo (CRB) kiekiui, nes CRB yra pagrindinis uždegimo proceso intensyvumo indikatorius. Apibendrinus rezultatus paaiškėjo, kad NVNU grupės vaistai reikšmingai nepaveikia CRB kiekio, nors veiksmingai numalšina skausmą. Nepaisant to, aiškios bendros visos NVNU grupės preparatų poveikio CRB tendencijos nebuvo nustatyta. Pavyzdžiui, lumirakoksibas CRB kiekį statistiškai reikšmingai padidino, vidutiniškai 3,6 mg/l (16 proc. nuo pradinio rodiklio), o naproksenas, atvirkščiai, CRB kiekį statistiškai reikšmingai sumažino, vidutiniškai 3,1 mg/l (14 proc. nuo pradinio rodiklio). Kitų preparatų poveikis nebuvo reikšmingas (1 pav.). Gydant pacientą, turintį virškinimo trakto ar širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos veiksnių, siūloma skirti neselektyviuosius NVNU kartu su gastroprotekciniu preparatu [11].

Opioidai

Opioidai yra laikomi veiksmingiausiais vaistais gydant vėžio sukeltą skausmą. Jie veikia įvairiuose uždegimo kaskados etapuose prisijungdami prie opioidų receptorių. Įvertinus opioidų efektyvumą gydant lėtinį juosmeninės stuburo dalies skausmą patvirtintas teigiamas jų poveikis trumpuoju laikotarpiu, ta – čiau ilgalaikio vartojimo veiksmingu – mo įrodymų vis dar trūksta. Dabar pacientams, sergantiems kelio ar klubo sąnario osteoartritu, opioidai rekomenduojami tik tuo atveju, jei NVNU yra prastai toleruojami arba neefektyvūs. Naujausiose juosmeni – nės stuburo dalies skausmo gydymo gairėse rekomenduojama: 1. Geria – muosius NVNU skirti trumpiausią įmanomą laiką ir mažiausia veiks – minga doze; 2. Silpni opioidai turė – tų būti skiriami pacientams, kurie netoleruoja NVNU arba kuriems jie nepakankamai veiksmingi [12].

Apibendrinimas

Bet kokio pobūdžio skausmo kilmė yra uždegimas ir organizmo uždegi – mo atsakas. Biocheminiai uždegimo mediatoriai yra citokinai, neuropep – tidai, augimo faktoriai ir neurome – diatoriai. Skausmo receptorių ak – tyvinimas, signalo perdavimas ir jo moduliavimas, neuroplastiškumas ir centrinis įsijautrinimas yra pagrindi – niai uždegimą ir organizmo atsaką į jį sudarantys veiksniai. Skausmo gydymas turėtų remtis šiais pagrin – diniais principais:

• Skausmo uždegimo komponento identifikavimas.
• Tam tikrų uždegimo mediatorių gamybos slopinimas, pvz., skiriant uždegimo mediatorių blokatorius ar, esant būtinybei, chirurgines procedūras.
• Aferentinių ir eferentinių (moto – rinių) neuronų signalo perdavimo slopinimas, pvz., skiriant vaistus nuo traukulių ar vietines anesteti – kų blokadas.
• Neuronų signalo perdavimo mo – duliavimas, pvz., skiriant opioi – dus.

Dabartinės žinios apie uždegimą ir uždegimo atsaką kol kas dar labai elementarios. Esama tik kelių vais – tų, veikiančių tam tikrus uždegimo mediatorius. Norint geriau suprasti skausmo ir uždegimo tarpusavio ryšį ir sukurti naujus efektyvius vaistus bei intervencijas, reikia atlikti dau – giau mokslinių tyrimų.

Tiek NICE gairėse, tiek ir Lietuvoje 2018 metais priimtose paracetamolio ir NVNU vartojimo gairėse kaip pir – mojo pasirinkimo NVNU skausmui ir uždegimui malšinti rekomenduoja – ma rinktis naprokseną. Naproksenas pasižymi geru skausmo ir uždegimo malšinimo efektyvumu, bet to, yra visuotinai pripažįstamas kaip sau – giausias širdies ir kraujagyslių siste – mai NVNU, todėl rekomenduotinas kardiovaskulinės rizikos pacientams. Naproksenas gali būti rekomenduo – jamas esant apatinės nugaros dalies skausmui, raumenų skausmams, os – teoartritui, reumatoidiniam artritui, po traumų ir operacijų, galvos, dantų ir mėnesinių skausmams.