Skausmo ir uždegimo gydymas: dar kartą apie naprokseną

Reumatinės ligos yra dažniausia ilgai trunkančio lėtinio ar paūmėjusio skausmo priežastis. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad kas dešimtas suaugęs Europos gyventojas jaučia nuolatinį, o kas penktas – epizodiškai pasireiškiantį skausmą. Osteoartritas – dažniausia reumatinė liga, sukelianti skausmą, laikiną ir ilgalaikį nedarbingumą ar neįgalumą. Reumatinės ligos yra dažniausia analgetikų ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimo priežastis.

Osteoartritas įprastai pažeidžia didžiuosius sąnarius (klubo, kelio). Šios ligos rizikos veiksniai: vyresnis amžius, antsvoris ir nutukimas, per didelis sąnariams tenkantis fizinis krūvis (pavyzdžiui, sunkių daiktų nešiojimas), sąnarių traumos (įskaitant dažną mikrotraumavimą), paveldimas šeiminis polinkis sirgti osteoartritu ir kt. Nuo osteoartrito dažniau kenčia vyresnio amžiaus žmonės, daugelis jų yra polimorbidiški, turi gretutinių lėtinių ligų, kaip antai, arterinę hipertenziją, arterijų aterosklerozę, diabetą ir kt., todėl skausmui gydyti turėtų rinktis saugesnius NVNU, ypač jeigu jų tenka vartoti ilgesnį laiką.

NVNU: tinkamiausio gydymo pasirinkimas

NVNU yra vieni dažniausiai vartojamų vaistų: kiekvieną dieną pasaulyje jais gydomi per 30 mln. žmonių. Apie 1/3 pasaulio gyventojų epizodiškai vartoja kokių nors nereceptinių NVNU, o 10–40 proc. 65 m. ar vyresnių žmonių – kiekvieną dieną.

Daugelyje Vakarų šalių NVNU mažesnėmis, saugesnėmis dozėmis parduodami be recepto, nes šių vaistų poreikis visuomenėje labai didelis. Tyrimai rodo, kad visų NVNU analgezinis ir priešuždegiminis aktyvumas yra panašus, skiriasi tik saugumo, šalutinių poveikių profilis. Pacientai, ypač vyresnio amžiaus, turėtų prisiminti, kad NVNU sulaiko organizme natrį ir vandenį, todėl gali skatinti pabrinkimus ir kraujospūdžio pakilimą. Kai kurie NVNU didina pavojingų trombozių riziką, todėl turėtų būti vartojami atsargiai ar rezervuotai esant išeminei širdies ligai, lėtinei galvos smegenų išemijai, aterosklerozinei arterijų ligai. Palankiausiu kardiovaskuliniu profiliu pasižymi NVNU naproksenas, kurį Europos kardiologų draugija yra pripažinusi vienu pasirinktinių, sergant širdies ir kraujagyslių ligomis.

Skausmui ir (ar) uždegimui mažinti vartojami vadinamieji neaspirininiai analgetikai (paracetamolis, ibuprofenas, ketoprofenas, diklofenakas, naproksenas) pasižymi skirtingu saugumo ir toleravimo profiliu. Paracetamolis neturi priešuždegiminio veikimo.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad šalutinių poveikių dažnumas vartojant diklofenako siekia 37 proc., ibuprofeno – 7,2 proc., paracetamolio – 7,6 proc. Sunkių gastrointestinių šalutinių poveikių (kraujavimų iš viršutinės virškinamojo trakto dalies, pepsinių opų) nereceptinės NVNU dozės sukelia retai. Įsidėmėtina, kad visi NVNU, o dažniau paracetamolis, gali toksiškai veikti kepenis ir netgi sukelti ūminį kepenų nepakankamumą. Dauguma klinikinėje praktikoje vartojamų NVNU yra nespecifiniai prostaglandinų, dalyvaujančių uždegimo reakcijose, sintezės, kuri vyksta veikiant fermentams ciklooksigenazėms (COX), inhibitoriai. Jie slopina abi šio fermento izoformas: COX-1 ir COX-2.

COX-2 svarbi skausmo ir uždegimo patofiziologijai. COX-1, vadinama konstitucine, aktyvi kiekvienoje sveikoje ląstelėje: vienos svarbiausių jos funkcijų – virškinamojo trakto epitelio apsauga ir trombocitų agregacijos reguliacija.

Vartojant nespecifinių COX inhibitorių, ypač ilgesnį laiką ir didesnėmis dozėmis, užslopinamos abi šio fermento izoformos, sutrinka virškinamojo trakto epitelio apsauga, skatinama trombocitų agregacija, todėl skrandžio ir žarnų gleivinėse gali atsirasti erozijų ar išopėjimų, padidėja pavojingų trombozių (miokardo infarkto ar kt.) rizika. NVNU šalutinių poveikių rizika didėja dėl paciento turimų gretutinių ligų ir kartu vartojamų kitų vaistų.

Vyresnio amžiaus asmenys turi didesnę NVNU šalutinių poveikių riziką dėl: * vaisto pasiskirstymo organizme pakitimų (vyresniame amžiuje organizme mažėja vandens ir kt.), * inkstų veiklos susilpnėjimo, sumažėjusio klirenso ir eliminacijos, * sumažėjusios širdies kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos, silpnėjančios kraujotakos.

Naproksenas

Naproksenas yra vienas universaliausių NVNU, plačiai vartojamas ūminiam ir lėtiniam skausmui ir uždegimui gydyti. Didesnių dozių naproksenas yra receptinis vaistas, o mažesnių dozių parduodamas be recepto. Naproksenas mažiau nei kiti NVNU veikia hemostazę, trombozę, todėl galėtų būti pasirinktinis NVNU sergant širdies ir kraujagyslių ligomis.

Naproksenas dažniausiai vartojamas skausmui ir uždegimui gydyti sergant reumatinėmis skeleto ir raumenų ligomis (osteoartritu, reumatoidiniu artritu, podagra), infekcijomis (skausmui ir temperatūrai mažinti), po minkštųjų audinių traumų. Naproksenu gydoma Pedžeto (Paget) liga, pasireiškianti kaulų sustorėjimu, trapumu ir deformacijomis, Berterio (Bartter) sindromas (kalio absorbcijos sutrikimas, pasireiškiantis raumenų silpnumu ir spazmais), menstruacijų skausmas.

2021 m. JAV FDA yra užregistravusi šias naprokseno vartojimo klinikines indikacijas: ūminė podagra, ankilozinis spondilitas, bursitas, idiopatinis juvenilinis (jaunatvinis) poliartikulinis artritas, osteoartritas, tendonitas, reumatoidinis artritas, įvairios etiologijos skausmas, pirminė dismenorėja. Naproksenas yra pirmo pasirinkimo vaistas gydant: ūminį podagrinį artritą, osteoartritą, muskuloskeletinį skausmą, įvairios kilmės uždegimą ir dismenorėją. Naproksenas gerai slopina migrenos sukeltą galvos skausmą, tinka jo profilaktikai (dažniausiai kartu su beta blokatoriais, antidepresantais ir antikonvulsantais).

Kaip ir kiti NVNU, naproksenas nemodifikuoja reumatinių ligų eigos, tai yra nesulaiko jų progresavimo, neapsaugo nuo sąnarių ir minkštųjų audinių destrukcijos.

Poveikis

Naproksenas – neselektyvus COX inhibitorius, propiono rūgšties darinys. Kaip ir kiti NVNU, jis mažina skausmą, uždegimą ir padidėjusią kūno temperatūrą, slopindamas uždegimo mediatorių, prostaglandinų, sintezę. Kepenyse skaidomas iki neaktyvių metabolitų. Vaistinėse parduodamas kaip nereceptinis arba receptinis generinis vaistas. 2018 metais naproksenas dažniausiai pasaulyje išrašomų vaistų sąraše buvo 67-as, vien JAV per metus išrašoma per 11 mln. naprokseno receptų. Naproksenas pasižymi kliniškai patogia farmakokinetika: išgertas pradeda veikti per pirmą valandą, poveikis trunka iki 12 valandų.

Naproksenas blokuoja arachidono rūgšties jungimąsi prie COX-1 ir COX-2 izofermentų, kurie katalizuoja arachidono rūgšties virsmą prostaglandinu G. Tai pirma fiziologinio atsako į skausmą ir uždegimą pakopa, kurios metu sintezuojami uždegimo mediatoriai prostaglandinai ir tromboksanai. COX-1 aktyviai funkcionuoja daugumoje žmogaus kūno audinių, o COX-2 – tiktai smegenyse, inkstuose, kauluose, reprodukcijos organuose, kai kuriuose navikuose (storųjų žarnų, prostatos).

COX-1 stimuliuoja prostaglandinų gamybą veikiant kraujyje cirkuliuojantiems hormonams, palaiko fiziologinę inkstų funkciją, skrandžio gleivinės integralumą, hemostazę. COX-2 ekspresija ląstelėse padidėja veikiant specifiniams uždegimo mediatoriams – interleukinui – 1, tumoro nekrozės faktoriui, lipopolisacharidams.

Klinikinis veiksmingumas

Alisha Couto ir bendr. tyrė naprokseno saugumą ir veiksmingumą gydant kelio ir klubo osteoartritą. Tyrimo dalyviai vartojo nereceptinio naprokseno dozes: 660 arba 440 mg/d.

Įvertinus keturių daugiacentrinių, randomizuotų paralelinių grupių dvigubai aklų placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatus, nustatyta, kad palyginti su placebu naproksenas reikšmingai efektyviau mažino osteoartrito sukeltą skausmą nepriklausomai nuo pacientų amžiaus, statistiškai patikimai dažniau negu placebas sumažino sąnarių skausmą ir pagerino galūnių funkciją. Dauguma naprokseno vartojusių pacientų gydymo veiksmingumą įvertino kaip „gerą“ arba „nuostabų“. Naproksenas veiksmingai mažino dienos ir nakties osteoartritinį skausmą, sąnarių sąstingį po ramybės, reikšmingai pagerino standartizuoto 50 pėdų ėjimo testo rezultatus.

Nepageidaujami poveikiai

Vartojant naprokseno gali pasireikšti galvos skausmas ir svaigimas, rėmuo, epigastriumo diskomfortas, atsirasti poodžio mėlynių. Kraštutinai retai pasitaiko: kardiovaskulinės ligos paūmėjimas, insultas, virškinamojo trakto išopėjimų ir kraujavimų. Naproksenas slopina trombocitų COX-1, todėl mažina jų agregaciją, trombocituose sumažėja tromboksano A2, pailgėja kraujavimo laikas. Nutraukus naprokseno vartojimą, šie efektai išnyksta.

Saugumas

Meataanalizių duomenimis, naprokseno saugumo profilis panašus į placebo, tačiau nepageidaujamo poveikio virškinamajam traktui rizika vertinama kaip vidutinė.

Kizito Kyeremateng ir bendr. palygino kelių dažniausiai vartojamų skausmą mažinančių vaistų (paracetamolio, naprokseno, ibuprofeno) ir placebo saugumą gydant įvairios etiologijos skausmą. Įvertinus aštuonių randomizuotų placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatus, nustatyta, kad saugumu, nepageidaujamų šalutinių poveikių dažnumu naproksenas buvo panašus į placebą, visos terapinės naprokseno dozės (220–750 mg/d. intervalu) buvo panašiai vienodai saugios ir gerai toleruojamos įvairaus amžiaus pacientų. Dažniausiai pasitaikę nepageidaujami šalutiniai naprokseno poveikiai buvo dispepsija ir kiti gastrointestiniai reiškiniai.

Tyrimų duomenimis, nepageidaujamų šalutinių poveikių pasitaikė 25,0 proc. naprokseno ir 27,6 proc. placebo vartojusių asmenų (22,0 proc. vartojusių ibuprofeno, 26,2 proc. – paracetamolio). Iš šalutinių naprokseno poveikių dažniausiai pasitaikė gastrointestinių sutrikimų (dispepsija – 5,0 proc. visų dalyvių). Naproksenas rečiau negu placebas sukėlė tokių neurologinių šalutinių simptomų kaip galvos skausmas (3,2 vs 7,7 proc.). Sunkių šalutinių poveikių vartojant naprokseną, placebą, ibuprofeną ir paracetamolį pasitaikė atitinkamai 3,8 vs 14,4 vs 19,2 vs 11,7 proc. pacientų. Vartojant naprokseno iš nepageidaujamų gastrointestinių poveikių dažniausiai pasitaikė pilvo skausmas, viduriavimas ir dispepsija, iš kitokių – periferinė edema.

440 mg/d. ir 660 mg/d. naprokseno dozės, vartojamos trumpą laiką, buvo vienodai gerai toleruojamos, bet 220 mg/d. dozė rečiau sukėlė šalutinių nepageidaujamų reiškinių. Gastrointestinių naprokseno poveikių dažnumas vyresnių ir jaunesnių negu 65 metų asmenų grupėse buvo vienodas, tai yra nepriklausė nuo amžiaus.